引言

• 强调临床和家族数据在心肌病基因变异解读中的重要性
• 突出心血管专家在基因检测全流程协调中的新兴关键作用

心脏病专家在基因咨询中的作用

• 系统收集家族病史和详细临床表型数据
• 向患者说明心肌病的遗传可能性、基因检测原因及对亲属的影响
• 确保患者提供知情且书面的基因检测同意书
• 完成检测后，向患者反馈结果并解释其临床可操作性和后果

心脏病专家在基因检测中的作用

• 遵循2023年ESC心肌病管理指南进行基因咨询和检测
• 参与基因检测各阶段工作，包括患者和亲属表型分析、决定是否启动检测、开具合适检测项目、解读基因变异、向患者反馈结果、定制家族筛查和管理方案
• 参与罕见意义未明变异（VUS）的功能分析决策
• 处理二级基因检测结果
• 关注综合征性心肌病的非心脏表现，安排多学科评估

基因检测方法

• 诊断性基因检测：分析所有已验证的疾病基因，检测疾病相关遗传原因
• 单基因检测：适用于特定情况，如检测已知致病内含子变异的基因
• 多基因面板检测：是目前心肌病的一线基因检测方法
• 全外显子组测序（WES）：检测范围广，但诊断率与多基因面板相似
• 全基因组测序（WGS）：可检测多种变异，但成本高、VUS多

基因型 - 表型不一致

• 表现为基因变异与患者疾病表型不符，或预测致病的基因变异与家族表型不共分离
• 通过家族筛查和亲属前瞻性监测解决临床差异，或面临未解决的情况

变异致病性解读与生物信息学的作用

• ACMG/AMP分类为基因变异解读提供标准化方法
• 当代生物信息学工具在缺乏临床数据时依赖先验标准，可能导致不同解读结果

意义未明变异（VUS）的解读与功能检测的应用

• 根据美国医学遗传学学院指南的贝叶斯模型对VUS进行分类
• 采用基因型 - 表型相关性研究、家族共分离分析、病理和功能研究等方法解读VUS
• 必要时进行功能评估测试，如RNA测序或定量RT - PCR

诊断平台

• 临床检查：包括心电图、超声心动图、心脏磁共振等
• 基因检测：DNA检测、RNA检测、蛋白质检测等

RNA检测

• 示例：LMNA基因罕见同义变异、MYBPC3基因内含子变异影响剪接
• 不同基因情况：MYBPC3基因含剪接效应的深内含子变异致HCM比其他基因致DCM更常见
• 检测作用：确定GLA等基因非典型和深内含子变异致病性
• 临床需求：众多心肌病基因VUS解读或依赖RNA检测，需求将增加

蛋白质检测

• 检测方法：多工具蛋白质表达、免疫组织化学、蛋白质质谱分析
• 临床应用：临床与实验室团队需沟通决定是否用，常规临床少用
• 检测作用：确认致病性，助于理解疾病分子机制

结论

• 临床责任：心脏病专家对基因检测治理和应用负责
• 临床参与：临床医生应参与从临床评估到实验室分析全过程
• 工作重点：培养新的基因专业人才是ESC委员会关键优先事项